近日，北京农学院动物科学技术学院王相国副教授课题组在领域TOP期刊International Journal of Biological Macromolecules上在线发表了题为“CREG1 promotes bovine placental trophoblast cells exosome release by targeting IGF2R and participates in regulating organoid differentiation via exosomes transport”的研究论文，初步阐明了CREG1调控牛妊娠早期胎盘滋养层细胞增殖分化的机制，为胎盘早期发育缺陷的诊断和治疗提供了理论和实践依据。

图1 CREG1调节外泌体发生和释放促进牛胎盘滋养层细胞衍生类器官分化模式图

胎盘是哺乳动物妊娠期间连接胎儿和母亲的纽带。胎盘的正常生长和功能发挥是保证妊娠成功的关键。奶牛胎盘属于子叶型胎盘，由胎儿尿囊绒毛膜和羊膜绒毛膜形成的子叶和子宫内膜上皮形成的子宫肉阜两部分组成胎盘丛。本研究以调控细胞增殖和分化的分泌性糖蛋白CREG1为研究对象，探究CREG1结合IGF2R调控内吞作用和内体溶酶体的分选和转运进程参与牛早期胎盘发育进程。

研究发现， CREG1、IGF2R和外泌体标记蛋白主要表达在胎盘子叶滋养层细胞中，表达量随着妊娠月份的增加而增加。过表达Creg1基因增强了胎盘滋养层细胞来源外泌体的发生和释放，而敲低Igf2r基因的表达不仅抑制了外泌体的发生，还抑制了Creg1基因过表达诱导的外泌体的发生和释放。因此，IGF2R不仅是CREG1正向结合蛋白可以通过反馈调节方式调节CREG1的表达，研究团队同时发现，IGF2R能够与Rab11结合，进而促进胎盘滋养层细胞外泌体的形成和释放。

图2 CREG1靶向结合IGF2R调控外泌体的发生和释放

研究团队进一步研究证实，富含CREG1的外泌体添加入基于原代胎盘滋养层细胞构建的类器官培养基质中，至牛胎盘类器官培养的第15天，牛原代胎盘滋养层细胞衍生的类器官出现了明显的细胞分化迹象。转录组分析发现，在胎盘滋养层细胞类器官中加入富含CREG1的外泌体改变了类器官中基因的表达模式，包含胞吞作用、PI3K-Akt信号通路、氧化磷酸化、蛋白质分解和吸收、内质网蛋白加工、移植物排斥反应等。

图3 CREG1调节外泌体的发生和释放促进牛胎盘滋养层细胞衍生类器官的分化

北京农学院动物科学技术学院硕士研究生袁乃涵、青年教师肖龙菲博士为论文的共同第一作者，王相国副教授为该论文的通讯作者。北京农学院动物科学技术学院盛熙晖教授、齐晓龙副教授、郭凯军教授，北京农学院生物与资源环境学院刘冰颖博士，中国农业科学院北京畜牧兽医研究所杨晓雯研究员等参与了本项工作。该研究得到了国家自然科学基金面上项目（32273079）等资助。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0141813024041035